В 2002 году Дешанель также снялась в ситкоме «Фрейзьер», сыграв роль Джен, неподконтрольной кузины Роз, в эпизоде «Kissing Cousin» 10-го сезона. В том же году она появилась в фильме «Крутой парень», как Нора, гитарист в группе главного героя.

После отказа от нескольких второстепенных ролей Дешанель сыграла свою первую главную роль в фильме «Все настоящие девушки» (2003). Её исполнение роли Ноэль, сексуально любопытной 18-летней девственницы, у которой меняющий её жизнь роман с бесцельным 22-летним парнем, получило похвалу критиков, и она была номинирована на премию «Независимый дух» за лучшую женскую роль.

на премьере фильма «500 дней лета» в марте 2009 год 

В 2004 году Дешанель снялась в фильме «Безумные похороны», а в 2005 году сыграла роль Триллиан в экранизации научно-фантастического романа Дугласа Адамса «Автостопом по галактике». Также в 2005 году она сыграла главную героиню Риз Холден в фильме «Проживая зиму». В 2006 году Дешанель сыграла роль невротической соседки Сары Джессики Паркер в фильме «Любовь и прочие неприятности» (2006). С 2006 по 2007 год она появилась в четырёх эпизодах сериала «Дурман», исполнив роль Кэт, причудливой бывшей девушки Энди Ботвина. В сентябре 2006 года стало известно, что Дешанель сыграет певицу 1960-х годов Дженис Джоплин в фильме «Евангелие от Дженис» Пенелопы Сфирис.

В 2007 году Дешанель появилась в двух детских фильмах: в «Мосте в Терабитию», в котором она сыграла причудливую учительницу музыки Джесси, и в анимационном фильме «Лови волну!», в котором она озвучила пингвиниху Лэни Аликаи. В том же году она сыграла Ди Джи — главную героиню в минисериале «Заколдованное королевство», преображении сказки «Удивительный волшебник из страны Оз». Дешанель также озвучила детскую книгу «Players in Pigtails».

В апреле 2008 года она озвучила в мультсериале «Симпсоны» роль Мэри, дочери Клетуса.

В 2009 году Дешанель снялась в романтической комедийной мелодраме «500 дней лета» с Джозефом Гордоном-Левиттом. Этот фильм о развитии и конце отношений получил широкую похвалу. Впервые снявшись вместе со своей сестрой Эмили, Зоуи сыграла Маргарет Уайтселл, дальнюю родственницу доктора Темперанс Бреннан (Эмили).

В 2011 году Дешанель сыграла Белладонну в фэнтезийной комедии «Храбрые перцем» вместе с Натали Портман и Джеймсом Франко.

Музыка в фильмах

Фильм «Крутой парень» (2002) стал первым из фильмов Дешанель, в котором она спела на экране. В фильме «Эльф» она поёт песню «Baby, It’s Cold Outside» с Уиллом Ферреллом в душе, а также поёт её в саундтреке с Леоном Редбоуном. Её фортепианное произведение «Bittersuite» было использовано в фильме «Проживая зиму» (2004), в котором она снялась вместе с Уиллом Ферреллом и Эдом Харрисом. В самом фильме Дешанель также исполнила песню «My Bonnie Lies over the Ocean».

В телемюзикле «Однажды на матрасе» (2005) Дешанель исполнила песни «An Opening for a Princess», «In a Little While», «Normandy» и «Yesterday I Loved You», в фильме «Как трусливый Роберт Форд убил Джесси Джеймса» (2007) — старую кабаре-песню «A Bird in a Gilded Cage», а в короткометражном фильме «В бреду» — песню «Hello, Dolly!». В фильме «Мост в Терабитию» (2007) Дешанель вместе со школьниками спела песни «Someday» и «Why Can’t We Be Friends?».