Силой прорываясь через канализацию и станции монорельса, группа находит шаттл и пытается использовать его для побега на «Ишимуру». Разум Роя (финальный босс из оригинальной Dead Space) атакует корабль, но группе удается улететь.

Шаттл покидает атмосферу планеты. Экхардт пытается связаться с «Ишимурой», но связь прерывается, когда Уэллер вводит корабль в пояс осколков, состоящий из остатков бурения планеты. Натан садится за пушки, чтобы защитить свой шаттл Вестри от метеоритов и астероидных фрагментов. Далее «Ишимура» связывается со всеми шаттлами и передает им приказ о немедленном возвращении на планету. Уэллер и другие отказываются возвращаться в зараженные колонии. Другой шаттл пытается приблизиться к «Ишимуре», но его сразу сбивают одной из пушек ADS на борту корабля. Пылающие останки уничтоженного шаттла повреждают основные двигатели шаттла Вестри. Натан, пытаясь спасти шаттл, приближается ближе к корпусу «Ишимуры», и шаттл на скорости врезается в одну из башен корабля.

Натан выбирается из пушки и встречает Уэллера и Экхардта в главном трюме. Вскоре к ним присоединяется и Лексин. Группа продвигается к шлюзовому отсеку. Натан взламывает его и группа входит внутрь «Ишимуры». После входа в корабль герои обнаруживают, что он тоже заполонен некроморфами. Группа продвигается к мостику, который, как они считают, более безопасен, но их перехватывает команда безопасности корабля; Натан теряет сознание от нокаутирующего удара.

Некоторое время спустя, Натан просыпается и видит, что Уэллер и Экхардт находятся на карантине в медицинском отсеке корабля, также как и Лексин, которая только что была обследована старшим медицинским офицером судна — Николь Бреннон (девушка главного героя оригинального Dead Space). Макнейл и Экхардт освобождаются из карантина, но Уэллер застревает вследствие сбоя в системе карантина. Макнейл восстанавливает систему, и Уэллер также освобождается. Сразу после этого Уэллер направляется в морг, чтобы встретиться с другими членами группы. Там он обнаруживает тело капитана Матиаса. Группа воссоединяется. Продвигаясь по судну, герои находят забаррикадировавшихся сотрудников службы безопасности. Николь решает задержаться и остаться с ними в ожидании помощи. Оставив её, группа направляется в инженерный отсек, чтобы найти остальных членов экипажа, однако герои по пути проваливаются в канализационную систему.

В канализационной системе Лексин подвергается нападению мелких некроморфов (Swarmers), которые затаскивают её в резервуар для воды. Экхардт и Макнейл пытаются спасти Лексин, но нигде не могут её найти; они делают вывод, что она погибла. В секции гидропоники они сталкиваются с доктором Карен Хоуэл, которая подвергается нападению гигантского некроморфа. Группа уничтожает его.

Хоуэл вскоре сталкивается с Лексин, которой каким-то образом удалось выжить. Лексин убеждает её помочь ей найти друзей, но Хоуэл считает, что они мертвы и говорит, что теперь они вдвоем должны найти сами путь к спасению. Пережив атаку Брута, женщины находят живых Макнейла, Экхардта и Уэллера.

Макнейл, Уэллер и Лексин продолжают идти, пока Хоуэл пытается закрыть канализационные системы, охраняемые Экхардтом. Хоуэл обвиняет Экхардта в том, что тот буквально напичкал экипаж «Ишимуры» юнитологами для отправки на Эгиду VII. Но не успевает Экхардт ей возразить, как их атакуют гигантские щупальца Левиафана. Экхардт убегает, запирая дверь за собой, оставляя Хоуэл на смерть от щупалец.