В Ривет-Сити Одинокий странник встречает доктора Мэдисон Ли — учёного, которая вместе с Джеймсом работала над проектом «Чистота». Она рассказала герою о его детстве и сообщила, что отец отправился в Мемориал Джефферсона. В мемориале были обнаружены записи отца, в которых тот сообщил, что отправился в Убежище № 112 на беседу с доктором Станисласом Броном (Брауном), смотрителем Убежища. Одинокий странник направился туда и попал в виртуальную реальность Транквилити-лэйн, которой управлял сошедший с ума смотритель. Главный герой находит способ выбраться оттуда вместе с отцом.

По возвращении Джеймса и главного героя к доктору Ли работа над проектом «Чистота» возобновляется. В мемориале Джефферсона находится очиститель, который совместными усилиями удаётся отремонтировать. Перед самым запуском очистителя прилетают бойцы Анклава и захватывают здание. Полковник Отем, угрожая, пытается заставить Джеймса отдать технологии, но тот провоцирует выброс радиации, от которой погибает сам и убивает солдат. Доктор Ли с учёными сбегают через подземный ход, ведущий к Цитадели Братства Стали. Дальнейшей целью героя становится Генератор Эдемских Кущ Компактный (ГЭКК), с помощью которого можно начать восстановление экологической обстановки и возрождение общества.

Одинокий странник отправляется в убежище № 87, в котором ранее проходили испытания воздействия вируса ВРЭ на людей, и встречает там дружелюбного супермутанта Фокса, научившегося хорошо разговаривать. Если главный герой освобождает супермутанта, то тот в обмен на оказанную ему услугу приносит ГЭКК из наиболее радиоактивной части Убежища. После этого протагонист отправляется назад, но попадает в ловушку Анклава и приходит в сознание лишь на их базе в каньоне Рейвен-Рок. Его освобождает президент Анклава Джон Генри Эдем и даёт ему химикаты для очистителя, которые должны окончательно уничтожить мутантов на Столичной пустоши, хотя они предназначены для заражения воды. Полковник Отем восстаёт против президента, но при помощи роботов Эдема странник выбирается наружу.

После возвращения главного героя в Цитадель Братство Стали инициирует операцию по захвату мемориала Джефферсона, находящегося под контролем анклавовцев. Для поддержки наступления активно применяется возрожденная учёными Братства довоенная машина, предназначенная для освобождения Аляски от китайцев — робот-гигант Либерти-Прайм, оказывающий существенную помощь в подавлении сопротивления Анклава. Дойдя до мемориала, главный герой и Сара Лайонс пробираются внутрь. В ротонде они встречают полковника Отема, после победы над которым герою предстоит решить, что будет со Столичной Пустошью в дальнейшем.

Концовки

Игра имеет 4 фактические концовки и 32 их разновидности, которые зависят от пола, расы, цвета кожи, кармы и того, кто пошёл включать очиститель. Фактические концовки:

• Можно только включить очиститель. Это очистит воды и большинство мутантов погибнет или уйдёт, а главный персонаж игры умрет из-за радиации;
• Можно поставить химикаты и включить очиститель. Это приведёт к заражению воды и катастрофическим последствиям для жителей пустоши;
• Можно дождаться взрыва очистителя или послать Сару, чтобы она активировала очиститель вместо главного героя;
• При установленном дополнении Broken Steel, и присутствии в качестве напарника главного героя супермутанта Фокса или гуля Харона можно попросить одного из них включить очиститель, однако Харон, в отличие от Фокса, при включении очистителя погибнет.