После выхода дополнения The Sacrifice в игре появилась возможность играть за героев из первой части.

Заражённые

В игре остались все виды Заражённых из Left 4 Dead — Обычные Заражённые, Охотник, Курильщик, Толстяк, Танк и Ведьма, а также были добавлены несколько новых. Это Редкие Обычные Заражённые: Учёные CEDA, Клоуны, Грязевики, Рабочие, Спецназовцы, Падшие Выжившие. И Особые Заражённые: Громила, Жокей и Плевальщица.

Оружие и предметы

В игре остались все оригинальные виды вооружения, а также были добавлены новые виды огнестрельного оружия, включая гранатомёт и пулемёт M60, чьи боезапасы нельзя пополнить. Появились предметы улучшающие оружие — лазерные целеуказатели, повышающие точность, упаковки зажигательных и разрывных патронов, значительно усиливающие урон от выстрелов.

Кроме того, добавили оружие ближнего боя, являющиеся альтернативой пистолетам с бесконечным боезапасом. Всего 11 видов оружия этого типа, отличающиеся не только внешним видом, но и скоростью атаки и радиусом поражения. Они все, кроме бензопилы, наносят по 500 единиц урона за удар. Урон по Танку — 5 % от его жизней, по Ведьме — 25 %.

Также добавлено новое метательное оружие «Колба со слизью Толстяка», которое при попадании заставляет обычных Заражённых атаковать место, где она разбилась, или друг друга, если она попала в Заражённых.

Кроме аптечек и обезболивающих таблеток появились и другие медицинские средства — одноразовый дефибриллятор, с помощью которого можно оживить убитого Выжившего, и шприцы с адреналином, которые не только временно восстанавливают здоровье, но и повышают скорость всех действий.

Игровой процесс

В основу игрового процесса положена борьба Выживших с ордами Заражённых. Каждая кампания состоит из нескольких уровней, которые должны пройти Выжившие, чтобы добраться до спасательного транспорта для эвакуации из заражённой зоны. Уровни связаны между собой «безопасными комнатами» (safe room), «убежищами». Как только Выжившие заберутся внутрь комнаты, очистят её от Заражённых и запрут дверь, игра закончится, а следующий уровень начнётся в этой же комнате, но с надежно запертым старым выходом и доступным новым. Такие комнаты содержат оружие, боеприпасы и аптечки. Прохождение кампании осуществляется четырьмя персонажами, каждым из которых управляет человек или бот. На некоторых уровнях для продолжения пути Выжившим приходится активировать так называемые «панические события» (panic event), которые приводят к появлению огромного количества Заражённых. По сравнению с первой частью «панические события» стали более разнообразными, теперь на некоторых картах появление новых Заражённых не прекращается до тех пор, пока Выжившие не выполнят определённые действия, которые устранят причину их появления.

В игре присутствует искусственный интеллект, именуемый Режиссёром (AI director), который влияет на геймплей, подстраиваясь под уровень игроков и меняя такие параметры игры как количество Заражённых, частоту и место их появления, погодные условия и т. п. Благодаря его работе, каждое прохождение игры уникально и неповторимо, что повышает реиграбельность игры.

В Left 4 Dead 2 существует восемь игровых режимов. Четыре старых режима из Left 4 Dead: Одиночная игра, Кооператив, Сражение, Выживание; и четыре новых: Реализм, Сбор, Мутации и «Сражение: реализм».