В игре присутствует искусственный интеллект, именуемый Режиссёром (AI Director), который влияет на игровой процесс, подстраиваясь под уровень игроков и меняя такие параметры игры, как количество Заражённых, частоту и место их появления. Благодаря его работе каждое прохождение игры уникально и неповторимо, что повышает реиграбельность игры.

В Left 4 Dead существует четыре игровых режима: Одиночная игра, Кооператив, Сражение и Выживание.

Кооператив

Так как игра ориентирована на командное прохождение, этот режим является основным. Цель этого режима — пройти командой из четырёх игроков одну из кампаний. В команде может быть от одного до четырёх человек, недостающие игроки замещаются ботами, управляемые компьютером, с возможностью присоединения игрока-человека в процессе игры. Если одному из игроков нужно ненадолго прервать игру, то ему необязательно выходить из игры или просить других подождать, он может передать управление своим персонажем боту, не опасаясь, что его место займёт кто-то другой. Также управление передаётся боту автоматически, если игрок в течение 25 секунд стоял неподвижно. В игре есть четыре уровня сложности: лёгкий (easy), нормальный (normal), мастер (advanced) и эксперт (expert). Уровень сложности влияет на такие параметры, как величина урона от огня по своим, количество Обычных Заражённых, количество очков здоровья Заражённых и величина урона от инфицированных. После завершения кампании игрокам показывается статистика их прохождения (затраченное время, количество убитых, точность и тому подобное) и засчитываются достижения, связанные с прохождением кампании. В этом режиме важна слаженность и взаимная помощь игроков, особенно на высоких уровнях сложности, где без хорошо скоординированных действий и взаимовыручки команда игроков-Выживших будет быстро уничтожена превосходящими силами Заражённых. Для удобства в игре присутствует возможность общаться друг с другом посредством голосовой связи или отправки текстовых сообщений. Для улучшения игрового процесса добавлена возможность проводить голосования. Любой игрок может инициировать начало опроса с целью выяснения мнения остальных членов команды по важным вопросам: исключения игрока из игры, смена карты, переигровка кампании или возврат в лобби (игровую комнату, в которой задаются параметры матча). Связь осуществляется через локальную сеть или Steam.

Одиночная игра

Хотя игра предназначена для многопользовательского прохождения, возможен режим игры для одного игрока, где остальными Выжившими управляет компьютер. Боты следуют за игроком-человеком, стреляют по Заражённым, лечат, спасают и помогают другим Выжившим, но не могут открывать двери убежищ, инициировать «панические события» и вызов Орды, применять метательное оружие из-за стратегически важного значения и невозможности тактического использования этих элементов искусственным интеллектом. По сути, этот режим является полной копией Кооператива с единственным отличием — в него играет один человек, другие игроки присоединиться не могут. При смерти игрока-человека игра заканчивается. Знакомство с Left 4 Dead следует начинать именно с этого режима, тем более что это единственный режим, который не требует подключения к интернету или локальной сети.

Сражение

В этом режиме четыре игрока берут на себя роль Выживших, а другие четыре — роль Особых Заражённых. В каждой команде должен быть как минимум один человек для начала, недостающие игроки в команде Выживших заменяются ботами. Каждому игроку в команде Заражённых даётся в управление один из Особых Заражённых: Толстяк, Охотник или Курильщик. В команде Заражённых не может быть более одного Толстяка или Курильщика, но может быть до четырёх Охотников. Время от времени команде Заражённых даётся Танк, которым управляет, как правило, набравший на текущий момент больше всех очков игрок-Заражённый. Ведьма как игровой персонаж недоступна, ею всегда управляет искусственный интеллект. Через некоторое время после смерти Особый Заражённый появляется заново, причём игрок может сам выбрать, в режиме «призрака», где ему появиться. Обязательным условием при этом является выбор позиции, в которой он не находится в области потенциальной видимости Выживших. В режиме «призрака» игрок-Заражённый невидим для Выживших, а для других Заражённых отображается белым силуэтом. Также он перемещается со значительно увеличенной скоростью. В режиме Сражения убитый Выживший не возрождается, а ждёт окончания раунда. После окончания каждого раунда Выжившими начисляются очки в зависимости от среднего пройденного расстояния, числа дошедших до убежища, очков здоровья у оставшихся в живых и сложности раунда кампании, также дополнительные очки даются за сохранённые аптечки и таблетки. После прохождения карты команды меняются местами. Та команда, которая набрала больше всего очков по сумме предыдущих раундов, первой играет за Выживших, а проигрывающие за Заражённых. После завершения кампании командами будет показана таблица с очками команд и определена команда-победитель.