Сюжет

Игра начинается с того, как Питер Паркер в роли Человека-Паука приходит на помощь людям в здании, которое атакуют бандиты в костюмах. Питер сделал все, что смог, и улетает прочь с большим количеством вопросов: кто они и зачем им понадобилось взрывать бомбы в небоскребе? Далее он летает на паутине по Нью-Йорку. Его бывший лучший друг Гарри Осборн не разговаривает с ним, а в редакции "Daily Bugle" появляется новый репортер-конкурент — Эдди Брок. Тем временем, бежавший из тюрьмы Флинт Марко попадает в лабораторию и превращается в Песочного человека, а метеорит с симбиотом внутри падает на Землю.

Человек-паук берет Мэри-Джейн Уотсон, свою подругу, на короткую прогулку по городу, после чего заводит разговор о Гарри. Пока Мэри Джейн утешает Питера во время разговора, симбиот цепляется к его ногам. Тем временем, Гарри Осборн, в прошлом — лучший друг Питера, превращает себя в нового Зелёного Гоблина, желая отомстить за смерть отца.

Доктор Курт Коннорс, преподователь в университете, в котором учился Питер, вкалывает себе стимулятор из ДНК ящерицы. Питер видит, как тот превращается в монстра и убегает. Человек-Паук следует за ним в канализации. После долгой погони и сражения в коллекторе, Ящер сбегает по сточной трубе вместе со своими собратьями. После встречи с Ящерицей, Гарри в костюме Гоблина нападает на Питера. Драка происходит в воздухе на глайдере, Питер побеждает, а Гарри падает с глайдера и теряет сознание. Питер приносит Гарри в больницу, где его осматривают врачи. Тем временем в здании "МехаБиоКон", доктор Стилвелл поручает Гаргану новое задание, но тот просит её сделать Мака снова нормальным. Стилвелл переубеждает Скорпиона, что тот, благодаря доктору Эндрюс, никогда не станет человеком. Ученые ввели в нёго контроль разума, и Скорпион, под влиянием пси-устройства, освобождает Носорога, который тот серьезно ранил Гаргана. Приезжают сотрудники "МехаБиоКона" и Джессика Эндрюс и доставляют Скорпиона обратно в "МехаБиоКон" для медицинской помощи. К счастью, Питер Паркер находился около фургона и увидел на нём надпись.

Человек-паук проникает на фабрику "МехаБиоКон", чтобы узнать о разработке проекта. Он находит доктора Эндрюс и через неё узнал, что "МехаБиоКон" разрабатывает кибернетику для армии, но Стилвелл создала программу для других целей. Он также узнает, что Скорпиона перевели в другое здание на Манхеттэне. Теперь Человек-Паук знал все, но сотрудники заметили его и закрывают титановые двери, но Человек-Паук успел вовремя выбраться.

И тогда Питер получил ответы на свои вопросы... Во время посещения редакции в кабинете Джеймсона раздался звонок. Загорелась красная кнопка, и зловещий голос сообщил, что если Джона не прекратит печатать свои "грязные статьи", то он разнесёт половину Нью-Йорка с помощью бомб, установленных в подземке. К счастью, Человек-Паук успел обезвредить и бомбы, которые маньяк установил в метро, и поезд, напичканный взрывчаткой. Безумный бомбист сбегает вместе со своими подручными. Вскоре подрывник решил повторить попытку уничтожения города и расставил в разных краях острова Манхеттен бомбы с таймером, дабы затопить добрую половину города. Однако и тут потерпел неудачу.

Человек-Паук встречает детектива ДеВульфи, которая сообщает ему, что в её управлении находятся продажные копы. Она хотела, чтобы Паучок сделал фотографии, дабы заполучить доказательства, и обезвредил преступную группу, проворачивающую сделку с драконохвостыми. Следующий шаг был таков: остановить сделку продажных копов около фабрики игрушек со "Сладкой Отравой". Питер справился и с этим. Человек-Паук узнает от ДеВульфи, что некто Карлайл, который и является Безумным бомбистом, со своими людьми разработал новый план уничтожения Нью-Йорка - разнести к чертям химический завод "Mentracore". Человек-Паук направляется туда. Он вовремя успел предотвратить уничтожение завода и сорвать план Карлайла. Однако, Карлайл и его люди устроили реванш: они совершают теракт в редакции "Daily Bugle" и похищают Джеймсона. Они расставляют бомбы в редакции, но Человек-Паук успел обезвредить бомбы, спасти Джеймсона и уничтожить вертолет на котором находился Карлайл. Сбив вертолет, Карлайл и его люди выпрыгнули из вертолета и улетают в новое убежище.