Действие берет начало в классической вселенной (удивительной вселенной), где Amazing Spider-Man преследует Крэйвена Охотника, владеющего фрагментом скрижали. В первый раз он сражается с ним на арене и побеждает его. Когда Человек-паук сталкивается со злодеем во второй раз, Крэйвен говорит, что своей победой Человек-Паук опозорил его перед его учениками, и пользуется фрагментом. После этого он получает способность развивать сверхчеловеческую скорость. Но Человеку-пауку удается победить его и получить фрагмент. Действие игры переходит во вселенную Нуар, где местному Человеку-пауку нужно отнять частицу скрижали у Твердолоба, который хочет передать её своему боссу — Норману Озборну. В первой встрече Молотоголовый хочет убить героя из пулемета, но Паук побеждает благодаря тени. Во второй раз Молотоголовый использует свойства артефакта на себе, что даёт ему возможность создать сплав из огнестрельного оружия и собственных рук. Человеку-пауку удается победить злодея с помощью паровых машин и вернуть фрагмент. Во вселенной 2099 года, Человек-паук ищет Хобгоблина, который применяет фрагмент скрижали для создания горгулий (которые являются не клонами, а галлюцинациями). Но и тут злодей проигрывает, а герой получает фрагмент. В современной вселенной Человек-паук сражается с Электро, который с помощью артефакта увеличивается в размерах и создаёт миньонов. Но с помощью воды Ultimate Spider-Man лишает злодея сил для дальнейшей борьбы и получает часть артефакта. Тем временем, Мистерио узнаёт о существовании других частей скрижали.

В Классической вселенной Человек-паук находит следующий фрагмент у Песочного человека в карьере, принадлежавшем "Рокксон Индастриз". Злодей получает власть над местом битвы, и создаёт миньонов. Но с помощью воды герой побеждает его. Во вселенной "Нуар" Человек-паук преследует Стервятника, причем не только из-за скрижали, но и из-за желания отомстить. Используя часть скрижали, он может телепортироваться, но герой победил его, используя свет. В мире 2099 года фрагмент оказывается у Скорпиона, который отложил яйца. В схватке он упоминает о своём заказчике - неизвестной женщине. Ultimate Человек-паук появляется на реалити-шоу Дедпула, чтобы отобрать у него фрагмент. Злодею удаётся обхитрить Человека-паука, заставив его рассказать о способностях таблички. Использовав её, Дэдпул создал троих своих клонов, но Паук их с легкостью победил.

В Классической вселенной Мадам Паутина получает фрагмент от Удивительного Человека-паука, но в этот момент на них нападает Мистерио. Он похищает её, и угрожает убить её, если Человек-паук не принесёт ему другие фрагменты. Герой обнаруживает фрагмент на стройке, где сталкивается с Джагернаутом, который украл часть артефакта. С его помощью он стал сильнее, но его Алый камень не поладил с осколком. В итоге Паук победил. В мире "Нуар" Человек-паук противостоит Норману Озборну, который стал сильнее из-за использования фрагмента на карнавале. Злодей часто появлялся из ниоткуда и пытался убить героя, до того момента, пока они не столкнулись в схватке лицом к лицу. Но Человек-Паук принял эффект неожиданности на себя, и победил. Во вселенной 2099 местный герой сталкивается с женщиной Доктором Осьминогом — лидером Теневого отдела корпорации "Алкемакс", создавшей Хобгоблина и нанявшей Скорпиона. Она использует фрагмент скрижали, чтобы запустить реактор, который способен нанести ущерб всему миру. Человек-паук отключает реактор и побеждает её, забрав фрагмент. Тем временем в Современной вселенной "Щ.И.Т." получает фрагмент, но Карнаж нападает на агентов и с помощью артефакта превращает их в своих зомбированых слуг. Человек-паук смог остановить злодея с помощью охранных роботов, и получает часть скрижали.

Когда все фрагменты артефакта собраны, Мистерио использует скрижаль для увеличения своих сил. Каждый из Пауков побеждает злодея. Человек-Паук "Нуар" незаметно подбирается к Мистерио и пытается разбить ему стеклянный шлем. После этого Паук-Симбионт использует свою силу для того, чтобы расправиться с астральными монстрами Мистерио. Затем Человек-Паук 2099 преследует Мистерио в свободном полете, где также пытается разбить стекло. Потом появляется классический Человек-Паук и добивает Мистерио строительным мусором, лежащим на каждом из островов. Мадам Паутина благодарна им за то, что они спасли всю вселенную. После этого, каждый из героев возвращается в своё измерение, а Удивительный Человек-паук сажает Мистерио в тюрьму. После титров показывается короткий ролик с Паукосвином, мультяшным образом Человека-паука который "пропустил всё веселье".

Реакция игровой прессы

Зарубежной

Игра получила в основном положительные рецензии. Версия игры для приставки PlayStation 3 имеет рейтинг 85,22 % и 78/100 на агрегаторах рецензий GameRankings и Metacritic. Версия для консоли Xbox 360 имеет схожие оценки: по версии GameRankings — 83,42 %, по мнению Metacritic — 78/100. Версия для Nintendo DS получил 75 % на GameRankings, Вариант для Nintendo Wii получил 77,25 % на GameRankings и 77/100 на Metacritic.