Человек-паук пытается бороться с гибридами в городе, однако они все убегают, а огромный робот безопасности S-01 нападает на героя, при этом нанося большой ущерб Манхэттену. После победы над гигантом Человек-паук отправляется в психиатрическую больницу «Белуа», куда был заключён доктор Коннорс после буйства Ящера, и сообщает ему о случившемся. Коннорс соглашается уйти из учреждения и помочь Пауку разработать вакцину, при условии, что он возвращается обратно в психушку, когда всё устаканится. После побега Коннорса, Человек-паук вместе с ним возвращается в квартиру к другу тёти Мэй — Стэну, где они сразу же воздвигли лабораторию, чтобы начать разработку вакцины, которая вскоре превращается в гонку со временем, когда обнаруживается, что Смайт делает свой собственный «антидот», включающий в себя наноботов, которые уничтожают хозяина изнутри. По пути Человек-паук взламывает передачи полиции и «Оскорпа» со своими Spider-Man's_powers_and_equipment#Spider-Tracers и формирует союз с Уитни Ченг, следственным репортёром, которая верит в аферу реконструкции «Оскорпа».

В конце концов, Коннорсу удаётся создать вакцину, и Человек-паук устремляется с ней к Гвен и другим заражённым в «Оскорп»; однако Смайт сомневается, что принесённое Пауком действительно работает и импульсивно использует его на себе, воткнув иглу в ногу. Неожиданно Смайт теряет возможность использовать свои ноги и ум и программирует своих роботов атаковать Человека-паука в приступе ярости. Сбежав из «Оскорпа» и вернувшись в квартиру после боя с гигантским робозмеем S-02, Человек-паук ругает Коннорса за несовершенную вакцину прежде, чем отойти от полученных травм. Пока он находится в бессознательном состоянии, Коннорс неожиданно открывает, что Питер — совершенный гибрид, сохраняющий свою человечность, и использует его кровь, чтобы усовершенствовать вакцину. После восстановления, Человек-паук тотчас летит в биологические лаборатории «Оскорпа», куда Гвен и остальные были переведены для испытания на них «вакцины» с наноботами Смайта, и успешно вводит его Гвен и другим учёным.

С верой широкой общественности ответственности за вспышку Человека-паука, Гвен отправляется в Police station, чтобы сообщить им правду, в то время как Центры по контролю и профилактике заболеваний США изолирует город от распространяющегося вируса, теперь известного как «гибридный вирус». Смайт каким-то образом узнаёт Secret identity Человека-паука (скорее всего, от шпионажа за Гвен с ним) и где они с доктором Коннорсом расположились, затем похищает Коннорса, а смелый Человек-паук летит спасать его.

Человек-паук врывается на завод робототехники «Оскорпа» и освобождает Коннорса. В то время как Коннорс сбегает обратно в свою старую лабораторию в канализации, Смайт сдерживает Человека-паука и вводит в него завершённую сыворотку с наноботами, которая лишает его всех сверхспособностей. Найдя по пути пускатели паутины и мобильный телефон, он отправляется дальше и обнаруживает нового гигантского робота-скорпиона. Несмотря на сильную слабость и нападки роботов-Стражей, Питер сбегает из здания, а Смайт активизирует свой последний S-бот.

Паркер выходит на улицы, чтобы обнаружить, что весь город в результате вспышки эпидемии находится в хаосе. Он бежит в канализацию в лабораторию Коннорса и обнаруживает там его с Гвен. Не имея другого способа остановить обезумевшего Смайта, доктор Коннорс, несмотря на возражения Гвен, превращается в Ящера снова, зная, что он будет в состоянии контролировать себя достаточно долго, чтобы остановить роботов, пока Паркер приходит в себя.