Фрушанте начал своё сотрудничество с другом Омаром Родригез-Лопесом и его группой The Mars Volta, помогая как гитарист и используя электронные приборы в песне «Cicatriz ESP» с их альбома De-Loused in the Comatorium. Он также внес вклад гитарных соло в их альбом 2005 года Frances the Mute. В 2006 году он помог The Mars Volta завершить свой ​​третий альбом, Amputechture, играя на гитаре в семи из восьми треков. В свою очередь, Родригез-Лопес сыграл на нескольких сольных альбомах Фрушанте, а также появляется в качестве гостя на записи Stadium Arcadium.

2007—2011: Уход из Red Hot Chili Peppers и 10 сольный альбом

Ataxia выпустила свой второй и последний студийный альбом, AW II в 2007 году. После тура в поддержку Stadium Arcadium (длился с мая 2006 года до конца августа 2007 года), Red Hot Chili Peppers согласились взять перерыв на неопределённый срок. В начале 2008 года Энтони Кидис подтвердил это, сославшись на усталость от постоянной работы, так как Californication был основной причиной. В этот период Фрушанте решает покинуть группу, но не объявляет о своем уходе публично до декабря 2009 года. Через два месяца после отпуска, в октябре 2009 года группа приступила к работе над своим следующим альбомом с новым гитаристом Джошем Клингхоффером.

Десятый сольный альбом Фрушанте, The Empyrean, был выпущен 20 января 2009 года на Record Collection. Запись концептуального альбома проходила с декабря 2006 года по март 2008 года. The Empyrean показывает множество музыкантов, в том числе уже бывшего коллегу по группе Фли, друга Джоша Клингхоффера и бывшего гитариста Smiths Джонни Марра, а также гостей, в том числе Sonus Quartet и New Dimension Singers. Фрушанте заявил: «Я действительно счастлив и рад этой записи, я слушал очень много музыки у меня полно психоделического опыта. Я имею предоставление, предполагаю, что альбом, как не кстати подходит для темной гостиной поздно ночью».

После выхода The Empyrean, Фрушанте продолжал сотрудничать с другими артистами. Наряду с продолжающейся игрой на гитаре для The Mars Volta в студийных альбомах, The Bedlam In Goliath, and Octahedron, Фрушанте также начал работу с электронным трио с Aaron Funk and Chris McDonald под названием Speed Dealer Moms. Их первый EP был выпущен в декабре 2010 года на Planet Mu Records.

В том же году Джон функционировал в качестве исполнительного продюсера в дебютном фильме Омар Родригез-Лопеса, The Sentimental Engine Slayer. Фильм дебютировал на фестивале в Роттердаме в феврале 2010 года. Наряду с работой над фильмом, Фрушанте и Омар Родригез-Лопес выпустили две совместные записи в мае 2010 года. Первый альбом Omar Rodriguez-Lopez & John Frusciante, а второй — квартет Sepulcros de Miel, состоящий из Омара Родригез-Лопеса, Juan Alderete, Marcel Rodríguez-López и Джона. Фрушанте также работал над музыкой к документальному фильму, Little Joe, основанный на биографии Joe Dallesandro.

В 2009 году Фрушанте появился в документальном фильме The Heart is a Drum Machine. Запись которого, состоящая из сорока-пяти минутного интервью, доступна в форме DVD.

7 декабря 2011 года Red Hot Chili Peppers были номинированы в зал славы рок-н-ролла, и официально введены в 2012 году на церемонии Rock And Roll Hall Of Fame. В тот же день в интервью, Энтони Кидис говорил о том, что Фрушанте будет присутствовать на церемонии. Кидис заявил: «Есть приглашение от моего имени или нет — он придет. Я не могу представить, что его не будет, но это его право. Я не говорил с ним довольно долгое время. Я не знаю, где он находится в эти дни. Неважно чем он занимается, я приветствую и обнимаю его. Если он ничего не делает — это тоже круто». Фли также сказал пару слов о Фрушанте: «Он оставил нам так много замечательных подарков. Он феноменальный музыкант и автор песен, который дал так много, чтобы наша группа стала популярней и выросла. Я испытывал к нему глубокие чувства когда он был в группе… Он действительно поднял нас на более высокий уровень». Фрушанте в конце концов отказался присутствовать на принятии Red Hot Chili Peppers в зал славы рок-н-ролла в апреле.