В конце августа 1926 года Андреев женится на Александре Львовне Гублёр (псевдоним Горобова; 1907—1985), учившейся вместе с ним на Высших государственных литературных курсах. Венчание проходит в храме Воскресенья Словущего на Успенском вражке. Брак длится недолго и распадается к концу второго месяца. В феврале 1927 года супруги официально разводятся, и Андреев уходит с Высших государственных литературных курсов.

В 1928 году появляются поэма «Красная Москва» (не сохранилась), продолжается работа над романом «Грешники» (не сохранился), начат цикл «Катакомбы». Лето 1928 года проходит в Тарусе.

Предвоенные годы. Война

В 30-е годы Андреев работает художником-шрифтовиком, пишет рекламы и надписи, посвящая основное время и силы литературной деятельности. В 1930 году начинается работа над поэмой «Солнцеворот» (не сохранилась). Летом следующего года он знакомится с М. А. Волошиным, а 29 июля 1931 года на берегах Неруссы Андреев испытывает то, что было им названо Прорывом космического сознания.

С февраля по март 1932 года Андреев работает сначала литературным правщиком, а потом зав. соцбытсектором газеты на Московском заводе «Динамо», откуда уходит по собственному желанию. Летом того же года заканчивает сборник стихов «Дневник поэта» (уничтожен автором не позднее 1933 г.). В 1933 году Андреев начинает работу над сочинением «Контуры предварительной доктрины», оставшимся незаконченным, и над циклом «Предгорья». 20 октября 1934 года посещает Коктебель, пишет стихотворение «Могила М. Волошина».

В 1935 году Андреев вступает в московский Горком художников-оформителей. 8 сентября появляется «Запев» поэмы «Песнь о Монсальвате» (полностью поэма завершается в 1938 году). В 1937 году по совету Е. П. Пешковой пишет письмо И. В. Сталину с просьбой содействовать возвращению брата В. Л. Андреева из эмиграции. Осенью 1937 года Андреев приступает к работе над романом о духовных исканиях интеллигенции в эти годы «Странники ночи», задуманном как «эпопея духа» и портрет эпохи; прерванная войной, работа была почти завершена в 1947 году.

В начале марта 1937 года Андреев знакомится с Аллой Александровной Ивашевой-Мусатовой (урожд. Бружес; 1915—2005), которая через 8 лет становится его женой. Осужденная вместе с мужем и освободившись на год раньше него, А. А. Андреева стала опорой для Андреева в последние годы заключения и в тяжелые годы после. Сохранив наследие мужа, А. А. Андреева сделала возможным публикацию его основных работ в конце ХХ века.

В конце апреля 1941 года умирает Ф. А. Добров, которого Андреев считал своим приемным отцом. В годы Великой Отечественной войны Андреев работает над поэмами «Янтари» (1942) и «Германцы» (не завершена), заканчивает цикл стихотворений «Катакомбы» (1928—1941). В июле 1942 года умирает Е. М. Доброва (урожд. Велигорская).

В октябре 1942 года Андреева призывают в армию. В составе 196-й Краснознаменной стрелковой дивизии по льду Ладожского озера в январе 1943 года Андреев входит в блокадный Ленинград. Состоял в похоронной команде, был санитаром, художником-оформителем. 25 июня 1945 года признается инвалидом Великой Отечественной войны 2-й группы с пенсией 300 руб.

После войны возвращается в Москву, работает художником-оформителем в Музее связи.

4 ноября 1945 года зарегистрирован брак Андреева с А. А. Ивашевой-Мусатовой (урожд. Бружес).