Родители Пастернака и его сёстры в 1921 году покидают советскую Россию по личному ходатайству А. В. Луначарского и обосновываются в Берлине. Начинается активная переписка Пастернака с ними и русскими эмиграционными кругами вообще, в частности, с Мариной Цветаевой. В 1926 году началась переписка с Р.-М. Рильке.

В 1922 году Пастернак женится на художнице Евгении Лурье, с которой проводит в гостях у родителей в Берлине вторую половину года и всю зиму 1922—1923 годов. В том же 1922 году выходит программная книга поэта «Сестра моя — жизнь», большинство стихотворений которой были написаны ещё летом 1917 года. В следующем 1923 году, 23 сентября, в семье Пастернаков рождается сын Евгений (скончался в 2012 году).

В 1920-е годы созданы также сборник «Темы и вариации» (1923), роман в стихах «Спекторский» (1925), цикл «Высокая болезнь», поэмы «Девятьсот пятый год» и «Лейтенант Шмидт». В 1928 году Пастернак обращается к прозе. К 1930-му году он заканчивает автобиографические заметки «Охранная грамота», где излагаются его принципиальные взгляды на искусство и творчество.

На конец 1920-х — начало 1930-х годов приходится короткий период официального советского признания творчества Пастернака. Он принимает активное участие в деятельности Союза писателей СССР и в 1934 году выступает с речью на его первом съезде, на котором Н. И. Бухарин призывал официально назвать Пастернака лучшим поэтом Советского Союза. Его большой однотомник с 1933 по 1936 год ежегодно переиздаётся.

Познакомившись с Зинаидой Николаевной Нейгауз (в девичестве Еремеевой, 1897—1966), в то время женой пианиста Г. Г. Нейгауза, вместе с ней в 1931 году Пастернак предпринимает поездку в Грузию (см. ниже). Прервав первый брак, в 1932 году Пастернак женится на З. Н. Нейгауз. В том же году выходит его книга «Второе рождение» — попытка Пастернака влиться в дух того времени. В ночь на 1 января 1938 года у Пастернака и его второй жены рождается сын Леонид (будущий физик, ум. в 1976).

В 1935 году Пастернак участвует в работе проходящего в Париже Международного конгресса писателей в защиту мира, где с ним случается нервный срыв (последняя его поездка за границу). Белорусский писатель Якуб Колас в своих мемуарах вспоминал жалобы Пастернака на нервы и бессоницу:

В 1935 году Пастернак заступился за мужа и сына Анны Ахматовой, освобожденных из тюрем после писем Сталину Пастернака и Ахматовой. В декабре 1935 года Пастернак шлет в подарок Сталину книгу переводов Грузинские лирики и в сопроводительном письме благодарит за «чудное молниеносное освобождение родных Ахматовой» и далее пишет:

В январе 1936 года Пастернак публикует два стихотворения, обращенные со словами восхищения к И. В. Сталину.

Однако уже к середине 1936 года отношение властей к нему меняется — его упрекают не только в «отрешённости от жизни», но и в «мировоззрении, не соответствующем эпохе», и безоговорочно требуют тематической и идейной перестройки. Это приводит к первой длительной полосе отчуждения Пастернака от официальной литературы. По мере ослабевающего интереса к советской власти, стихи Пастернака приобретают более личный и трагический оттенок.

В 1936 году поселяется на даче в Переделкино, где с перерывами проживёт до конца жизни. С 1939 по 1960 год живёт на даче по адресу: улица Павленко, 3 (сейчас мемориальный музей). Его московский адрес в писательском доме с середины 1930-х до конца жизни: Лаврушинский переулок, д.17/19, кв.72.