Снейк находит Наоми, которая говорит, что Ликвид собирается использовать биометрические данные Биг Босса в качестве ключа к ядру системы «Патриотов» и взять под контроль орудийную систему «Сыны Патриотов». Проведя тест, она делает вывод, что быстрое старение Снейка обусловлено генами, а вирус FOXDIE убьет его в течение шести месяцев. Снейк использует новый смертоносный образец вируса FOXDIE, превратившись в ходячее биологическое оружие. С помощью Дребина и Райдена (ставшего киборгом-ниндзей) Снейку и Наоми удаётся покинуть страну. После напряжённого боя с Вампом Райден, несмотря на сильные повреждения, бежит вместе со Снейком.

Наоми объясняет, что останки Биг Босса находятся в руках группы сопротивления из Восточной Европы. Снейк приводит члена сопротивления к их лидеру Еве, ныне известной под прозвищем Биг Мама. Она говорит, что является суррогатной матерью Снейка и Ликвида, созданных в рамках проекта клонирования. Вооружённые силы Ликвида нападают на Снейка, а Биг Мама тем временем собирается перевезти останки Биг Босса в безопасное место. Снейк помогает Биг Маме сбежать к реке (именно там в действительности хранятся останки Биг Босса), но сталкивается с опередившим его Ликвидом. Ликвид говорит, что ему больше не нужно тело Биг Босса, и что он уже сумел войти в систему «Сыны Патриотов» благодаря действию троянской программы. Появившиеся войска США приказывают Ликвиду сдаться, но он выводит из строя их оружейную систему и уничтожает их.

Ликвид бросает тело Биг Босса в огонь, Биг Мама пытается спасти его. Попытка Снейка спасти её заканчивается тем, что он получает сильный ожог. Ликвид и Наоми бегут, однако робот Эммериха успешно передаёт видеосигнал с лодки Ликвида. Ликвид планирует уничтожить ядро системы «Патриотов», нанеся по нему ядерный удар из орудия Metal Gear REX, а затем получить контроль над самой системой. Для этого ему нужна ядерная боеголовка со склада на острове Шэдоу Мозес.

Снейк проникает на остров Шэдоу Мозес. Добравшись до ангара, где хранится REX, он обнаруживает там Вампа и Наоми и узнаёт, что орудие было похищено. Райден присоединяется к Снейку и убивает Вампа. Измученная угрызениями совести от своих ошибок, Наоми отключает свои наномашины и умирает. Снейк и Райден используют всё ещё функционирующий REX, чтобы покинуть разрушающийся ангар. Как только они достигают портовой зоны, туда прибывает Ликвид, пилотирующий Metal Gear RAY. Снейк вступает в бой с ним.

После уничтожения обоих роботов Снейк оказывается обездвижен, а Ликвид демонстрирует Outer Haven — огромную субмарину, способную претворить в жизнь его замысел. Ликвид отдаёт приказ субмарине врезаться в причал, где лежит Снейк, но Райден спасает своего товарища. Появившийся корабль USS Missouri (BB-63) начинает обстрел Outer Haven и вынуждает противника отступить.

На борту корабля Missouri Мэй Линг (ныне капитан ВМС США) отдаёт приказ перехватить Outer Haven. Воспользовавшись удачным моментом, Снейк, Мерил и Джонни проникают на борт субмарины. Вражеские солдаты идут в ожесточённую атаку, Мерил и Джонни решают задержать их, чтобы Снейк мог пройти к ядру системы. Он преодолевает последний защитный рубеж, но неизменно теряет силы. Добравшись до ядра, главный герой использует робота, чтобы загрузить вирус в систему и вывести её из строя.

Вирус уничтожает не только искусственный интеллект, созданный Ликвидом, но и всю систему «Патриотов». Снейк поднимается на башню Outer Haven. Между Снейком и Ликвидом начинается последний бой, главный герой побеждает своего противника.