Первым делом герои решают разыскать Мюррея, который покинул банду Слая после сражения с Клок-Ла. Мюррея группа находит в Венеции, но он покончил с насилием и отказывается возвращаться, до тех пор пока он не выполнит задание своего Гуру и не очистит каналы. Местный криминальный авторитет Октавио загрязняет каналы нефтью, Слай и Бентли пытаются сражаться с ним, а Мюррей остаётся безучастным до тех пор пока Октавио не калечит Бентли, после этого «старый Мюррей» возвращается и побеждает Октавио, которого Кармелита сажает в тюрьму.

Группа отправляется в Юэндуму в Австралии, чтобы разыскать Гуру. Но территория где раньше был Гуру оказывается занята шахтёрами, а сам Гуру оказывается заперт в тюрьме. Группа спасает Гуру, но он отказывается идти с ними пока они не уничтожат Маску Тёмной Земли. Слай уничтожает маску после того как она оказывается надета на Кармелиту. Гуру присоединяется к банде Слая.

Бентли пытаясь найти эксперта радиоуправляемых моделей для операции на острове Кайне, знакомится в чате с Пенелопой — мышью которая живёт в Нидерландах. Пенелопа обещает помочь если банда Слая победит в сражении на самолётах её начальника — Чёрного Барона. Группа отправляется в Киндердейк, где Слай записывается для участия в соревнованиях. Узнав что одну из участвующих команд представляет давний враг Слая — Маггшот, банда решает организовать его встречу с Кармелитой, которая арестовывает его. Также группа подкидывает командам соперников компромат друг на друга, чтобы они сражались друг с другом, а Слая легче было победить. После того как Слай побеждает Чёрного Барона, выясняется, что всё это время Чёрным Бароном была Пенелопа, которая слишком молода чтобы участвовать и поэтому придумала себе образ Чёрного Барона. Она соглашается присоединиться к банде Слая.

Бентли заявляет, что группе нужен подрывник и единственный кто подходи на эту роль — бывший враг Слая, Панда Кинг. После событий Sly Raccoon Панда Кинг стал монахом и соглашается помочь если Купер спасёт Цзин Кинг — дочь Панда Кинга, похищенную генералом Цао. Тем не менее Панда Кинг страдает от раздвоения личности и одна из его личностей хочет сокрушить Слая. Группа спасает Цзин и обставляет всё так, что Кармелита переодевается в Цзин и думает, что Цао — это переодетый Слай, поэтому задерживает его. Панда Кинг в знак благодарности присоединяется к группе.

Димитри связывается с группой и говорит, что за информацию которую от предоставил раньше ему нужна помощь. Акваланг его Деда был украден пиратами и он хочет чтобы Слай вернул Акваланг. Слай переодевается пиратом выясняет, что карта, где закопан сундук с аквалангом, украдена капитаном ЛеФуи. Бентли и Пенелопа крадут карту, а затем Слай угоняет корабль и группа отправляется на поиски акваланга. Когда группа находит акваланг, капитан ЛеФуи берёт Пенелопу в заложники. Для того чтобы вернуть Пенелопу группа с помощью Гуру переманивает на свою сторону огромного осьминога, который расправляется с пиратами ЛеФуи. А самого ЛеФуи в сражении на рапирах побеждает Пенелопа.

Игра возвращается на тот момент с которого Слай начал своё повествование. В этот момент на остров приплывает Кармелита с отрядом интерпола, которая с помощью электрического пистолета побеждает монстра схватившего Слая. Группа уводит Слая в безопасное место, а тем временем пытается вернуть трость Слая, которая является ключом к сокровищнице. Гуру добирается до трости, но её ворует Доктор М и уплывает под воду, где его догоняет Димитри, после чего Доктор М улетает с тростью. Слай приходит в себя, садится в самолёт и бросается за Доктором М. Победив Доктора М в воздухе, Слай хватает трость и летит ко входу в сокровищницу. Пока Слай углубляется в сокровищницу, Мюррей и Бентли обороняют вход от мутантов Доктора М. Доктор М входит в сокровищницу и быстро настигает Слая и вступает с ним в сражение. Появляется Кармелита, которая пытается арестовать Слая и Доктора М. Доктор М стреляет в Кармелиту, но Слай прикрывает её собой и прикидывается, что потерял память. Доктор М умирает из-за обрушения потолка, Слай и Кармелита вместе убегают. Группа находит трость Слая, позволяющую открыть сейф, и записку от Слая. В эпилоге показывают, что Слай живёт вместе с Кармелитой, а Бентли изобретает машину времени.