Второй значимой художественной работой Эндо стала опубликованная в «Гэндай бунгаку» («Современная литература») повесть «Белый человек» (1955), которая принесла её автору премию имени Рюноскэ Акутагавы. Дилогию с «Белым человеком» составила завершённая в том же году повесть «Жёлтый человек». Год стал в ряде отношений поворотным для Эндо: с него начинался отсчёт как его литературной карьеры в качестве одного из крупнейших писателей Японии ХХ века, так и супружеской жизни с Дзюнко Окада, брак с которой продлился до самой смерти Эндо. Рождённый в следующем году от этого брака первый сын был назван Рюноскэ, в честь Рюноскэ Акутагавы и награждения Эндо премией имени этого писателя.

В 1957 году Эндо приступил к работе над принёсшим ему широкое признание и впоследствии переведённым на многие языки мира романом «Море и яд», серийная публикация которого началась в журнале «Бунгакукай» (была завершена в 1958 и в том же году удостоена премий издательств Синтё и Майнити, изданный в 1964 году «Молодой гвардией» перевод романа на русский язык, осуществлённый П. Петровым, стал одним из первых переводов сочинений Эндо на иностранные языки вообще). Там же была напечатана одна из первых проб Эндо в качестве драматурга пьеса «Царица» (女王). В 1958 году в составе японской делегации Эндо вместе с такими видными литераторами Японии послевоенных лет, как Ито, Нома, Като, Миякэ и Накагава, посетил Ташкент в качестве участника очередной Конференции писателей стран Азии и Африки. На обратном пути делегация побывала в Москве — единственный раз, когда Эндо был в России.

В 1959 году после завершения двух крупных произведений («Уважаемый господин дурак» и «Вулкан») Эндо обратился к изучению жизни Маркиза де Сада, интерес к персоне которого зародился у него ещё во время пребывания во Франции. В сентябре того же года в журнале «Гундзо» начиналась серийная публикация его «Биографии де Сада». Для сбора материалов необходимых для дальнейшей работы над книгой Эндо в сопровождении супруги вновь посетил Францию, где встретился с Жильбером Лели и Пьером Клоссовски, известными интерпретаторами творчества де Сада. Помимо Франции побывав также в Англии, Испании и Греции, Эндо совершил паломничество в Иерусалим, после чего вернулся в Японию в январе 1960 года.

После возвращения Эндо вновь пережил резкое ухудшение состояния здоровья и был госпитализирован в клинику при Токийском университете, а в конце того же года был переведён в клинику при Университете Кэйо. Несмотря на тяжёлое состояние, он продолжал активно работать: в конце 1960 года вышла во многом знаковая для его понимания Библии книга «Библейские женщины». Последующий год также был проведён в больнице, где Эндо перенёс три операции на лёгких. Так до конца и не оправившись, в июле 1962 года Эндо наконец-то всё же покинул клинику, однако быстро вернуться к полноценной творческой жизни не смог: этим годом датировано лишь несколько небольших эссе. В последующие годы Эндо возобновил активную литературную деятельность, публикую многочисленные работы малой формы и вынашивая замысел нового романа («Молчание»), для сбора материалов к которому он в 1965 году вместе с другим писателем-католиком Сюмоном Миурой отправился в Нагасаки, колыбель японского христианства. «Молчание» было опубликовано в 1966 году. В том же году театральным режиссёром Акутагава была поставлена, созданная на основе того же материала пьеса «Золотая страна». За «Молчание» Эндо был удостоен премии Танидзаки.