Восторг — жуткое место, убивай или будь убит, выживай как можешь. С освобожденными от опеки Сестричками вы можете поступить разными способами. Девочку, оплакивающую смерть своего Папочки, можно освободить от находящегося в ней моллюска, получив максимум АДАМа, ребёнок же этой процедуры не переживет. Или же, на правах Большого Папочки, можно взять опеку над девочкой и с её помощью собрать АДАМ с трупов, о местонахождении которых подскажут карта и Сестричка (по нажатию соответствующей кнопки). Во время сбора АДАМа Сестричку необходимо охранять от сплайсеров, для этого можно использовать взломанные системы охраны, боеприпасы-ловушки для гвоздомёта и гарпуна, плазмид Циклон-ловушка (позже его можно заряжать элементальными плазмидами для дополнительных эффектов) и другие комбинации и ухищрения на свое усмотрение. Каждая Сестричка может собрать АДАМ только с двух трупов, после чего её вновь можно поглотить, либо спасти, получив часть её АДАМа. В отличие от первой части игры, Bioshock 2 не раскрывает нюансов приобретения Дельтой способности, позволяющей спасать Сестричек, но можно предположить, что это генетически вложено в него Тененбаум. Спасение всех Сестричек на каждом уровне в дальнейшем гарантирует получение подарков от них.

Существенно упростился процесс взлома охранных систем, автономных пушек, торговых автоматов и сейфов. Теперь это представляет собой мини-игру, в которой нужно несколько раз подряд совместить быстро передвигающуюся стрелку с полем зелёного или синего (для дополнительных бонусов) цвета.

Игрок всё ещё сможет возрождаться после смерти в ближайшей Вита-камере, хотя и не будет обладать ДНК Эндрю Райана. Это стало возможно благодаря Тененбаум, которая перестроила ДНК Вита-камер при восстановлении Дельты при помощи маленьких сестричек. Также, в игре будут присутствовать аудиозаписи бывших жителей города и видения Дельты, раскрывающие сюжет.

Сюжет

Вступительный ролик повествует о событиях 1958 года (около 2 лет до начала Bioshock). Дельта сопровождает Маленькую Сестричку по имени Элеонора, она оказывается в окружении агрессивно настроенной группы людей (несмотря на маски на некоторых из них, физически они выглядят вполне нормально, но видимо зависимость от АДАМа уже сломала их разум), уже успевших отобрать у неё шприц с АДАМом. Одного Дельта убивает сразу же, спрыгнув на него с балкона, ещё с двумя он расправляется с помощью бура. Последний выживший успевает использовать на Дельте плазмид «Гипноз Большого Папочки», дезориентируя его. Через несколько секунд зелёный муар перед глазами ослабевает, сплайсеров уже нет, рядом с Элеонорой стоит София Лэмб. Она вкрадчиво объясняет Дельте, что Элеонора — её дочь, а не его. Она приказывает Дельте встать на колени, снять шлем и выстрелить себе в голову из пистолета. Элеонора с ужасом наблюдает за сценой, не в силах что-либо изменить. Дельта умирает.

Игра начинается 10 лет спустя, в 1968 году. Дельта приходит в себя в луже воды после возрождения в Вита-Камере, не понимая, что произошло. Первое, что он слышит после пробуждения - как его вызывает по рации Бриджит Тененбаум (знакомая нам с первого Bioshock). Она говорит Дельте, чтобы он нашёл её на Атлантик-Экспресс (название метро Восторга), по пути она рассказывает ему, что произошло с городом за прошедшие десять лет.

Позже, после отъезда поезда Тенебаум с Сестричками, на связь с Дельтой выходит некий Август Синклер, который будет помогать ему большую часть игры. Также у Дельты появляется враг - доктор София Лэмб, которая создала в Восторге идеологическую секту "Семья" и желает убить Дельту (как угрозу подросшей Элеоноре Лэмб). Однако Элеонора помогает Дельте, оставляя подарки.