Игрок выступает в роли десантника спецотряда «Носорог» (Rhino squad), капрала Мэтью Кейна, участвующего в контратаке на столичную планету строггов.

Начало сюжета — через несколько недель после финала второй части Quake 2. Военное командование Земной Федерации, разузнав о переполохе в стане врага, решило не медлить и снарядило вторую ударную армию, в боевую задачу которой входило полное уничтожение ядра связи и лидеров строггов.

При подлете, уже в атмосфере, десантный челнок отряда Кейна сбивают, но бравому десантнику удается выжить. Теперь его задача — проникнуть в ядро и уничтожить узел связи вражеского коллективного разума. Все силы Строггоса брошены на то, чтобы остановить отважных землян.

Враг силен, опасен и подготовлен. На его стороне сражаются не только киборги и механоиды, но и бывшие земляне, которых в плену подвергли мутациям. Главный герой призван отомстить за них и снять угрозу, нависшую над человечеством.

Оружие

• Бензопила (Chainsaw) — представляет собой надеваемую на руку перчатку в локоть длиной. На конце, над кистью, расположена циркулярная пила. Используется только в мультиплеере.
• Бластер (Blaster) — по сути, футуристический аналог пистолета со схожим назначением. Состоит на вспомогательном вооружении пехотных войск землян. Не требует боеприпасов и перезарядки. Не используется в сетевой игре.
• Дробовик (Shotgun) — лучшее оружие солдат-землян для боя на ближней дистанции, но малоэффективное на большом расстоянии. Начальная ёмкость магазина - 8 патронов, после модернизации ёмкость увеличивается до 10.
• Автомат (Machinegun) — стандартное оружие пехотных войск землян. Как и бластер, имеет встроенный фонарь. Ёмкость магазина составляет 40 патронов, после модернизации увеличивается до 80.
• Огнемёт — (Flamethrower, в оригинальной версии Napalm Gun — Напалмовое оружие) снаряд наносит непрерывный урон, пока не исчезнет, поэтому не следует применять его на близкой дистанции. Используется в мультиплеере, в одиночной игре оружие можно получить читом.
• Гранатомёт (Grenade Launcher) — вылетевший снаряд детонирует либо при контакте с телом противника, либо через 2,5 секунды после выстрела.
• Гипербластер (Hyperblaster) — мощное оружие солдат Земли, стреляющее очередями высокотемпературной плазмы. Обладает хорошей скорострельностью и огневой мощью. Модификация позволяет плазменным шарам рикошетить от стен.
• Гвоздомёт (Nailgun) — имеет магазин на 50 гвоздей. Эффективен на средней дистанции. После апгрейда 100 патронов и самонаводящиеся гвозди.
• Ракетомёт (Rocket Launcher) — применяется против одиночных сильных противников и против боссов. Перезаряжается автоматически. Модернизация позволяет стрелять очередью из трёх ракет и наводить ракеты.
• Рельсотрон (Railgun) — снайперская разработка строггов.
• Разрядник (Lightning Gun) — экспериментальная разработка строггов.

• Генератор тёмной материи (Dark Matter Generator или Dark Matter Gun) — самое мощное ручное оружие из разработанных строггами. При выстреле запускает небольшую чёрную дыру, поглощающую всех противников на своём пути, и наносящую им большой урон. Может использоваться против боссов и скоплений обычных противников.

Уровни

Quake 4 разбит на три части, насчитывающие в общем 31 главу.

Часть первая. Посадка «Ганнибала». Главная задача — обеспечить безопасную посадку на поверхность Строггоса МКЦ «Ганнибал» с основными силами и координационным центром на борту.

Часть вторая. Мэттью Кейн получает преимущество. Главная задача — прикрытие конвоя тактического отряда для уничтожения центра связи противника.

Часть третья. Последняя надежда человечества. Командование Земной Федерации готовит масштабную атаку на главную базу строггов на планете. Главная задача — уничтожить Макрона и Мозг Нексуса — центральной сети строггов.

Мультиплеер

Геймплей в мультиплеере Quake 4 представляет собой практически тот же Quake III, только более скоростной и насыщенный стрельбой. Одни игроки считают это преимуществом, другие же предпочитают Quake III, с более медленной и «тактичной» игрой. Скорость в Quake 4 достигается в первую очередь за счет таких факторов, как компактность карт (мультиплеерных уровней), большой размер модели персонажа и особенности передвижения.

Передвижение заслуживает отдельного упоминания. Quake 4 фактически вобрал в себя все лучшее, что было в предыдущих играх серии Quake: есть элементы физики передвижения из Quake 3 CPMA, QuakeWorld, и, конечно же, за основу взят классический Quake III. Кроме того, Quake 4 представил нововведение — так называемое скольжение, которое в комбинации с другими способами ускорения позволяет игроку разгоняться до умопомрачительных скоростей.

Оружие и баланс идентичны оружию в Quake III, с небольшими корректировками задержек, которые в большинстве игровых ситуаций смещают преимущество в пользу атакующего игрока.

Турнирный мод Q4MAX добавляет в мультиплеер Quake 4 много удобных «фишек» — дополнительных возможностей, которые не встречались ранее даже в самых известных модах для Quake 3, таких как OSP и CPMA. Он также стал популярен среди киберспортсменов и используется в качестве официального турнирного мода при проведении чемпионатов, например, в Cyberathlete Professional League.

Есть у мультиплеера Quake 4 и недостатки. Основным недостатком считается то, что разработчики выпустили игру слишком рано, с множеством багов в мультиплеере и плохим балансом. С помощью патчей и исправлений, благодаря стараниям id Software, спустя 8 месяцев после выхода игра была серьёзно доработана и исправлена, но за это время много любителей мультиплеера Quake отвернулись от неё.