Главной целью игры по-прежнему остается уничтожение противника. Для её достижения игрок может использовать как наземные, так и воздушные войска. Последних в StarCraft II предостаточно и каждый их тип по своему уникален. В игру добавлено множество новых юнитов, старые подверглись значительным изменениям, а некоторые были убраны. Разработчики нацелены на геймплей отличный от Warcraft III. По их словам, упор сделан на бои из многочисленных армий, и уменьшен акцент на микроконтроль (однако последний никто не отменял). Герои же останутся лишь в кампаниях и пользовательских картах.

Для новичков есть подробная информация о юнитах и строениях всех рас в разделе помощи в меню Battle.net.

Изменения в общей механике:

• Добавлен новый тип месторождений — золотые минералы, с которых рабочие приносят за раз не 5 минералов, а 7. Также было удвоено количество веспеновых гейзеров на всех локациях, однако с одного гейзера рабочие добывают газ медленнее, чем в первой части.
• Рабочему можно задать очередь заданий, теперь включая и строительные.
• Можно выделять несколько зданий и гораздо большее количество боевых единиц, а также сразу здания вместе с единицами. Максимально можно выделить до 255 объектов (начиная с обновления 1.5.0 максимально можно выделить до 500 объектов).
• Пять уровней сложности AI.
• В игре используется библиотека «реалистичной физики» Havok.
• Динамические тени.

Одиночная игра

В одиночной игре игрок должен пройти кампанию из 26 миссий. Каждая миссия открывается после прохождения предыдущих, при этом нужно пройти их все, за исключением трех миссий, где можно выбрать вариант прохождения, что подчеркивает некую нелинейность сюжета.

Сюжет кампании

Сюжет кампании напоминает классические образцы космического вестерна.

В течение четырёх лет после событий последней войны Зерги не нападали на поселения терранов и протоссов и о них не было никакой информации: все разведывательные корабли, отправленные на планету Чар, исчезали, так и не доложив о том, что видели (судя по всему, не успевали перед гибелью). Таким образом, Терраны и Протоссы могли лишь догадываться о том, чем занималась Сара Керриган — новая предводительница Зергов — в течение стольких лет.

Действие игры начинается на планете Мар Сара, где Джим Рейнор начинает восстание против Доминиона. Там он встречает своего старого знакомого, Тайкуса Финдли, который получил свободу в обмен на работу в организации «Фонд Мёбиуса». Тайкус рассказывает, что Доминион и фонд ищут артефакты пришельцев, и предлагает Рейнору работать на фонд, который выдает вознаграждение людям, нашедшим их. На Мар Саре они перехватывают у Доминиона первый артефакт, но неожиданно на планету нападают зерги. Тайкус, Рейнор и его люди успевают покинуть Мар Сару и узнают, что зерги под предводительством Королевы Клинков начали наступление на Доминион. Рейнор продолжает искать артефакты, по ходу дела выполняя другие миссии, и захватывает старого робота-адъютанта, в памяти которого хранится запись приказа Менгска о включении пси-эмиттеров — устройств, привлекающих зергов — над бывшей столицей Конфедерации, Тарсонисом. Захватив межгалактический телеканал UNN, Рейнор пускает в эфир эту запись, что поднимает бунт на многих планетах и сильно расшатывает верность граждан императору.

Неожиданно во время полета на крейсере Гиперионе Рейнор встречает Зератула, которому открылась страшная правда — загадочный "Падший" хочет уничтожить все живое во Вселенной, после чего мир погрузится в кромешную тьму. Зератул рассказал, что первым такое будущее увидел Сверхразум зергов и нашел единственное спасение в лице Королевы Клинков.