В 1999 году Боуи написал саундтрек к компьютерной игре Omikron: The Nomad Soul. Боуи и его жена Иман выступали в качестве персонажей в игре. В том же году перезаписанные треки из «Omikron: The Nomad Soul» и новая музыка были выпущены в альбоме ‘hours…’. В него вошла песня «What’s Really Happening» с текстом Алекса Гранта (Alex Grant), победителем интернет-конкурса Cyber Song Contest, организованным Дэвидом Боуи. Этот альбом был переходом Боуи от тяжёлой электроники, с акцентом на большее количество живых инструментов. Первым синглом с альбома стала песня «The Pretty Things Are Going to Hell», написанная совместно с Ривзом Гэбрелсом и вошедшая в саундтрек к фильму «Стигматы».

Планы о создании нового альбома, озаглавленного Toy, появились после выпуска ‘hours…’, пластинка должна была состоять из новых версий ранних песен Боуи, а также трёх новых композиций. Репетиции записи нового альбома начались в 2000 году, но он так и не был выпущен, в результате чего осталось несколько песен, некоторые из которых ещё не издавались и не были закончены. Вместо этого Боуи и Висконти продолжили сотрудничество над производством нового альбома с полностью оригинальными песнями. Итогом репетиций стал альбом Heathen (Язычник), вышедший в 2002 году, который имел тёмный атмосферный звук и был самым большим успехом Боуи в чартах за последние годы. Музыкант прокомментировал такой выбор названия в интервью журналу Esquire: «Человек XXI века — это язычник: в нём нет внутреннего света, он много разрушает и мало создаёт, и, главное, он не чувствует в своей жизни присутствия бога». В 2002 году Боуи выступил на ежегодном фестивале Meltdown в Лондоне, а также был выбран в качестве его художественного руководителя. Среди исполнителей, выбранных Боуи для фестиваля, были Филип Гласс, Television и The Polyphonic Spree. Боуи сам играл шоу в Royal Festival Hall, которое, в частности, включало редкое выступление с его экспериментальным опусом «Low» полностью.

В 2001 году Боуи объявил о создании радиостанции, нацеленной на детскую аудиторию. Вдохновением для этого стала его маленькая дочь Александрия, плей-лист новой радиостанции составлял сам Боуи и его компания-провайдер BowieNet. На волнах радио можно было услышать самую разную музыку от The Rolling Stones до Моцарта. Радиостанция получила название Kick Out the Jammies в честь одной из песен панк-группы MC5.

В 2003 году появилось сообщение в газете Express (newspaper) под названием «Боуи — второй самый богатый эстрадный артист Великобритании» (после сэра Пола Маккартни), с предполагаемым состоянием в £510 миллионов. Однако в 2005 году список богатых людей от Sunday Times (Sunday Times Rich List) приписывал ему немногим более £100 миллионов.

В сентябре 2003 года Боуи выпустил новый альбом Reality и объявил о мировом турне. Reality Tour стал самым прибыльным туром в следующем году. Однако он был прерван, после того как Боуи испытал боль в груди, выступая на сцене на Hurricane Festival в городе Шессель, Германия, 25 июня 2004 года. Первоначально считалось, что боль была вызвана прищемлённым нервом в его плече; позже её источник был определён в остро заблокированной артерии; неотложная помощь, операция на сосудах была выполнена в St. Georg Hospital в Гамбурге доктором Карлом Хайнцем Куком (Karl Heinz Kuck).

Он был выписан в начале июля 2004 года и продолжал проводить время, выздоравливая. Боуи позже признался, что перенёс незначительный сердечный приступ в результате многолетнего частого курения и гастролей. Тур был отменён на неопределённое время с надеждами, что Боуи вернётся к гастролям в августе, хотя это не осуществилось. Дэвид вернулся восстанавливать силы в Нью-Йорк.