Основой игрового процесса Portal 2 остаётся использование переносного устройства для создания порталов, позволяющего игроку создавать два связанных между собой портала — разрыва в пространстве — через которые он может мгновенно перемещаться из одного места в другое и переносить различные предметы. На этом базируется прохождение игры и решение игровых головоломок; продолжение Portal, главным образом, вносит новые возможности применения порталов и их взаимодействия с окружающим игровым миром. Как и в Portal, начальные уровни постепенно обучают игрока новой механике и дают ему освоить новые элементы геймплея, прежде чем переходить ко всё более сложным головоломкам. В то же время, как обещали разработчики, свобода действий игрока не будет идти по нарастающей от начала до конца игры, как это было в Portal, а будет придерживаться иной тенденции. Игрок путешествует по разным местам вымышленного комплекса Aperture Science, где ему встречаются как заброшенные и покрытые густой растительностью тестовые камеры (среди которых есть и те, что присутствовали в первой игре), так и воссоздающиеся прямо у него на глазах, что в свою очередь влечет многочисленные переходы через машинные и индустриальные помещения, снабжающие эти камеры.

Очень важную роль в новом игровом процессе Portal 2 играет физика: присутствуют различные объекты, взаимодействующие между собой с использованием порталов. Новым элементом геймплея стал ряд разного типа жидкостей, которые проходят по многочисленным трубам комплекса Aperture Science. Будучи разлитыми по тестовым камерам, эти жидкости могут влиять на игрока и предметы, соприкасающиеся с ними. Одна из них, называющаяся «проталкивающим гелем» (Propulsion Gel) и имеющая оранжевый цвет, способна увеличить скорость игрока: например, длинная дорожка из проталкивающего геля позволяет игроку с достаточной скоростью миновать смертельно опасные ловушки. Другой тип жидкости, синий «отталкивающий гель» (Repulsion Gel), пружинисто отталкивает игрока и позволяет ему совершать высокие прыжки. К примеру, можно преодолеть обширную яму с токсичными отходами, зигзагами отскакивая от двух расположенных над ней параллельных стен с нанесённым на них отталкивающим гелем. В игре также есть «преобразующий гель», позволяющий создавать на нём порталы. Когда такие физические свойства могут понадобиться для прохождения определённых участков тестовых камер, игрок может переносить туда сгустки этих гелей при помощи порталов.

В Portal 2 включены новые элементы прохождения тестовых камер. К таким относится «транспортная воронка» (Excursion Funnel), представляющая собой туннель из синих спиралеобразных энергетических линий, по которому могут пассивно перемещаться игрок и разные объекты, включая автоматические турели и вышеупомянутый гель. Игрок не может контролировать своё перемещение вдоль туннеля, но может в любой момент выйти из него. Транспортную воронку можно перенаправлять с помощью порталов, меняя точку её выхода, благодаря чему можно попасть в недоступные места. Это свойство необходимо для прохождения отдельных комнат. В тестовых камерах Уитли 04 и 16 можно «заставить» воронку поменять своё направление, нажав кнопку. При этом она меняет цвет на оранжевый.

Ещё одним нововведением стали «мосты плотного света» (Hard Light Bridge), проецируемые полупрозрачные плоские мостики, которые точно так же могут быть проецированы в нужное место при помощи порталов. Мосты, кроме того чтобы перемещаться по ним над опасными поверхностями, могут использоваться как воздушные препятствия чтобы остановить летящие предметы. Кроме того, при помощи вертикального моста можно огородиться от турелей. Сквозь такую преграду турели замечают, но не атакуют игрока.