В 1963 году артист много гастролирует по стране, участвует в концертных поездках по Канаде и Австралии, дважды даёт концертные программы в Ирландии и Новой Зеландии. Орбисон гастролировал вместе с группой «The Beach Boys» в 1964 году и принял участие в австралийском турне «Rolling Stones» в 1965 году. О последнем турне Орбисон позже вспоминал: "После была небольшая встреча, и взамен они подарили мне серебряный портсигар с гравировкой «From The Rolling Stones To Ooby Dooby». В 1965 году истёк контракт с фирмой «Monument Records», и Рой Орбисон перешёл на крупный лейбл «MGM Records», что незамедлительно сказалось на уровне его записей. Жёсткие рамки контракта давали артисту немного творческого простора, и 25 позиция в чартах первого сингла на новом лейбле «Ride Away» стала лучшим достижением Орбисона на ближайшие 20 лет. В 1965 году вместе с семьёй музыкант переехал в Нашвилл и возратился к записи альбомов в студии. Именно в этот период он написал песню «Running Scared» (русск. Бегу без оглядки): история об эмоционально уязвимом человеке, переживающим потерю любимой женщины. По своей структуре она заметно отличалась от тех, что музыкант писал раньше. В её основу вошёл ритм знаменитого классического произведения «Болеро», написанного французским композитором Морисом Равелем. В отличие от классика, он взял размер 4/4, придав придал теме звучание «латинской музыки». В записи песни в студии должен был принять участие оркестр и звукооператор проинформировал его о том, что певец будет должен петь громче обычного, потому что оркестр не мог звучать тише его голоса. «Running Scared» возглавил строчки музыкальных хит-парадов. Практически беспрерывную серию удачных пластинок продолжили «Dream Baby», «Working For the Man», «In Drеams», «Blue Bayou», «It’s Over», «Lana» и самый большой хит Роя Орбисона «Oh Pretty Woman», который только в 1964 году купили 7 миллионов слушателей. В 1990 году у издателя Орбисона были лицензированы права на песню «Oh, Pretty Woman» для фильма «Красотка». Название этой успешной романтической комедии с участием Ричарда Гира и Джулии Робертс, было также взято именно из этой песни.

Композиция «Oh, Pretty Woman» — это не только вершина отдельно взятой биографии, но и одна из самых известных и знаковых песен рок-эпохи. В августе 1964 года сингл был опубликован в Соединенных Штатах, через месяц появился в Великобритании и в десятках других стран. Он неизменно становился хитом номер один в каждой стране, где был издан. За считанные месяцы, ещё до конца 1964 года, сингл «Oh Pretty Woman» попал в руки семи миллионов меломанов всего мира. Игривое рычание в конце первого куплета песни, Орбисон позаимствовал из фильмов Боба Хоупа, а эпитет («Mercy!») музыкант использовал тогда, когда не мог взять высокую ноту. История рассказывает как Рой Орбисон и его партнёр Билл Диз сидели дома у Орбисона, пытаясь сочинить песню. В поисках мелодии они играли всё, что приходило в голову. В комнату заглянула жена Роя Орбисона, Клодетт, и сообщила мужу, что собирается в город за покупками. Рой спросил, не нужны ли ей деньги, и тогда в разговор вмешался Диз с замечанием: «Хорошенькой женщине деньги никогда не нужны!» (англ. Pretty woman never needs any money). Тогда Орбисон принялся напевать фразу «Pretty woman walking down the street», а Билл Диз стал отбивать ритм кулаком по столу. Он живо представлял себе некую женщину в жёлтой юбке и красных туфельках, как она цокает каблуками по тротуару. Когда Клодетт вернулась с покупками, песня была уже готова. Песня была написана в пятницу. В следующую пятницу Орбисон её записал, а ещё на следующую пятницу песня уже вышла на пластинке. В 1964 году песня возглавила строчки хит-парадов в США, где провела 14 недель. В Великобритании песня задержалась в хит-парадах на 18 недель. В 2004 году журнал «Rolling Stone» поместил песню «Oh, Pretty Woman» на 222 место в списке «500 величайших песен всех времён».